已有國家標準化學藥品研究技術指導原則
已有國家標準化學藥品研究技術指導原則 （第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目錄 一、前言……………………………………………………… 2 二、已有國家標準藥品研究的基本原則………………… 2 （一）安全、有效和質量可控原則……………………… 2 （二）等同性原則……………………………………… 3 （三）仿品種而不是仿標準原則…………………………5 三、質量控制研究……………………………………………7 （一）制備工藝研究……………………………………… 8 （二）結構確證研究…………………………………… 9 （三）制劑處方篩選及工藝研究………………………… 10 （四）質量研究與質量標準……………………………… 13 （五）穩(wěn)定性研究………………………………………… 18 四、安全性、有效性研究…………………………………… 20 （一）口服給藥制劑…………………………………… 22 （二）注射給藥制劑…………………………………… 25 （三）局部給藥制劑…………………………………… 27 五、參考文獻………………………………………29 六、已有國家標準化學藥品研究技術指導原則起草說明……30 七、著者………………………………………………35 2 一、前言 根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（試行），已有國家標準藥品的申請是指 境內注冊申請人提出的生產國家食品藥品監(jiān)督管理局已經頒布正式標準的藥品的注冊申 請。 我國已經頒布的化學藥物研究技術指導原則，涵蓋了已有國家標準 藥品研究的一般性技術要求。本指導原則在此基礎上，結合我國已有國 家標準藥品研制的現(xiàn)狀，針對其不同于新藥的特點，較為系統(tǒng)地提出了 已有國家標準藥品研究過程中有關安全性、有效性和質量控制研究的一 般性原則，并重點闡述了在已有國家標準藥品研制中相關技術要求之間 的內在聯(lián)系及其科學內涵，旨在指導注冊申請人在研制已有國家標準藥 品時，能夠科學、合理地運用已有的化學藥物研究技術指導原則，達到 研究的系統(tǒng)性、科學性要求。 本指導原則適用于已有國家標準藥品申請中的化學藥品。在已有國 家標準藥品研發(fā)和評價中，需要在本原則指導下，以科學性為根本，對 具體問題作具體分析。 二、已有國家標準藥品研究的基本原則 在已有國家標準藥品的研究中應注意遵循如下原則，以保證研究的 科學性。 （一） 安全、有效和質量可控原則 無論創(chuàng)新藥還是已有國家標準藥品，對其安全性、有效性和質量可 3 控性的要求是一致的，研發(fā)的根本原則都是要圍繞安全、有效和質量可 控進行充分的研究。而已有國家標準藥品的研究有別于創(chuàng)新藥之處在于， 可以利用已上市產品的可獲得資料，因此有可能減少相應部分的研究工 作。 如果研制的已有國家標準藥品與已上市產品的藥學基礎相同，即原 料藥的合成路線、工藝條件以及所用原材料、試劑和溶劑的來源、規(guī)格 等均一致；制劑的處方工藝相同，包括其中所用原料藥、輔料的來源、 規(guī)格等一致；并經驗證研制產品與已上市產品質量一致、生物等效，則 研制產品可以橋接已上市產品的安全性、有效性以及質量控制信息。對 于原料藥合成工藝、制劑處方工藝等與已上市產品不完全一致的情況， 由于其中的一些差異可能導致藥品安全性、有效性以及質量控制方面的 不同，應通過必要的研究工作對產品質量以及安全性、有效性進行驗證 之后，才能采用已上市產品的安全性、有效性以及質量控制信息。 在進行已有國家標準藥品的研制中，首先應通過系統(tǒng)的質量控制研 究驗證現(xiàn)有的國家藥品標準是否適用于研制的產品，必要時應針對研制 品種的自身特點，擬定個性化的注冊標準以更好地控制產品質量；在有 效性方面，應證明研制產品與已上市產品生物等效；同時，在有關安全 性的質量指標上，研制產品應不低于已上市產品，對于研制產品與已上 市產品之間存在的藥學方面的差異需要分析和/或驗證是否會帶來新的 安全性問題。 （二） 等同性原則 已上市產品的安全性、有效性已經得驗證，其安全性、有效性與質 4 量控制指標之間的聯(lián)系也較為明晰。因此，已上市產品是研制已有國家 標準藥品的重要參考。在研究思路上，首先要求證研制產品與已上市產 品在質量上的“一致性”或“等同性”，在此基礎上再進行必要的安全性 和有效性的研究和驗證。 如果研制的產品在原料藥制備工藝、制劑的處方工藝等方面均與已 上市產品一致、各項質量指標特別是有關產品安全性和有效性的質量指 標均達到已上市產品的質量要求，可以提示研制產品與已上市產品“質 量一致”。 如果研制產品的原料藥合成工藝、制劑處方工藝等與已上市產品不 完全一致，但存在的差異不至于導致產品質量發(fā)生明顯的改變，同時也 不會導致安全性、有效性的不同，僅可能導致質量控制項目及其限度等 的改變，可以提示研制產品與已上市產品“質量等同”。 在已有國家藥品標準品種的研發(fā)中，研制產品與已上市產品質量 “一致”或者“等同”是前提，基于這一前提可以預測研制產品與已上 市產品在臨床治療學上的一致性，口服固體制劑等一般可以用人體生物 等效性試驗進行驗證，注射劑等一般可以免除臨床驗證；如果難以判斷 研制產品與已上市產品質量“一致”或者“等同”，需要審慎分析對藥 品安全性和有效性的影響，必要時應進行全面的安全性和有效性的研究， 證明研制產品的安全性不低于已上市產品、療效與已上市產品相當。 對比研究是證明研制產品和已上市產品質量“一致性”或“等同性” 的重要研究方法。對于產品質量“一致性”或“等同性”的判斷要基于 對質量控制研究各個方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價，而不是基于部 5 分質量指標的簡單對比。 在安全性、有效性驗證中，一般也需要采用對比研究的方法。不僅 在生物等效性試驗中需要采用已上市產品作為參比制劑；安全性研究中 有時也需要和已上市產品進行對比，例如，在局部給藥毒性試驗中采用 已上市產品作為對照藥，可以幫助分析出現(xiàn)的陽性結果。 由于研制產品的安全性、有效性和質量可控性信息主要來源于已上 市產品，對比研究中參比制劑的選擇需要慎重，選用產品質量較好、研 究基礎和臨床應用基礎較為可靠的已上市產品作為參比制劑對于保證研 制產品的安全、有效和質量可控具有重要意義。基于已上市產品研究基 礎和臨床應用基礎有所不同，在選擇參比制劑時一般遵循以下原則：如 原發(fā)廠家生產的制劑已在我國上市，一般首選原發(fā)廠產品作為參比制劑； 如不能獲得原發(fā)廠產品，可以考慮選用研究基礎較好、臨床應用較為廣 泛的非原發(fā)廠產品作為參比制劑；也可以對不同廠家生產的同品種產品 進行質量對比，優(yōu)選質量較好的產品作為參比制劑。 （三） 仿品種而不是仿標準原則 已有國家標準藥品的研究目標是要達到與已上市產品臨床治療學上 的一致性，即研制產品的療效與已上市產品相當、安全性不低于已上市 產品。不同生產單位實現(xiàn)這一目標的藥學基礎可能不同，即可能會采用 不同的原料藥制備工藝、制劑的處方工藝，這可能導致產品質量控制方 法的不同。因此，在已有國家標準藥品的研究中，不能機械地套用已有 的國家標準，需要遵循“仿品種而不是仿標準原則”，即在已有國家標準 藥品的研制中，在達到研制產品與已上市產品臨床治療學一致的前提下， 6 針對具體品種可以采取不同的質量標準控制產品質量。 國家藥品標準中收載的已上市產品的質量控制的項目、檢測方法和 限度等信息可以作為已有國家標準藥品質量控制研究的基礎。但是研究 時應注意如下諸方面的問題，以根據(jù)研制產品自身特點有針對性地進行 質量控制研究，必要時在現(xiàn)有的國家標準基礎上自行擬定注冊標準。 其一，研制產品和已上市同品種在原料藥的制備工藝、制劑的處方 工藝等方面可能不完全一致，因此在質量控制的項目、檢測方法和限度 等方面，已有的國家藥品標準可能不完全適用于所研制的產品。 其二，藥品質量的控制需要過程控制和終點控制相互結合。由于不 同生產單位在藥品生產過程中，對產品質量的過程控制方法不同，因此 可能需要調整藥品質量標準的項目設置、檢測方法和限度等。 其三，部分國家藥品標準，比如中國藥典等，主要是針對同一品種 不同生產企業(yè)產品的質量控制共性問題，未能兼顧各個產品的個性。對 于所研制產品中與安全性、有效性密切相關的個性化質量控制項目在國 家藥品標準中可能未做規(guī)定。 其四，我國目前有多種形式的國家藥品標準，由于歷史原因，其中 部分國家藥品標準存在項目不全、檢測方法的靈敏度和準確度等較差、 限度設置不合理等問題。同時隨著檢測技術的發(fā)展，一些國家標準中的 檢測方法需要更新。 需要注意“仿品種而不是仿標準”原則中對于國家標準的修訂完善 僅指改變質量控制方法，不能因此而根本改變產品質量，也不能引起藥 品有效性的改變或者導致新的安全性問題。 7 三、質量控制研究 《化學藥物質量控制研究技術指導原則》中所論述的質量控制研究 的基本規(guī)律、質量控制研究的基本原則、質量控制研究評價的基本原則 不僅適用于新藥，也適用于已有國家標準的藥品。 為全面把握藥品的質量特征，保證藥品的安全性、有效性和質量可 控性，無論新藥還是已有國家標準的藥品均需進行全面的質量控制研究。 化學藥物質量控制研究的基本內容包括原料藥的制備工藝研究、原料藥 的結構確證、劑型的選擇和處方工藝的研究、質量研究和質量標準的建 立與修訂、穩(wěn)定性研究、包材的選擇研究，其直接結果是獲得藥物的可 工業(yè)化生產的生產工藝和能有效控制上市藥物質量的質量標準。 在研制已有國家標準藥品的品種時，如果原料藥的制備工藝、制劑 處方工藝與已上市產品一致，理論上二者的物質基礎一致，則質量控制 研究的內容可以適當簡化，重點關注研制產品與已上市產品的各項質量 指標是否相當，并針對研制產品質量控制的需要，分析是否需要在國家 藥品標準的基礎上自行擬定注冊標準。 如果原料藥的制備工藝、制劑處方工藝等與已上市產品不一致，可 能導致影響產品安全性、有效性的物質基礎不一致，包括原料藥的有關 物質、殘留溶劑的種類和水平不同，晶型、結晶水/結晶溶劑不同，輔料 的種類和用量不同等等。在這種情況下，對于產品質量“等同性”的判 斷，需要基于對質量控制研究各個方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價， 即需要參考新藥的要求進行全面、系統(tǒng)的質量控制研究。主要研究內容 8 包括原料藥制備工藝研究、結構確證研究、制劑處方工藝研究、質量研 究和穩(wěn)定性研究等。 （一）原料藥制備工藝研究 《化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則》所論述的原料藥制備 工藝研究的一般規(guī)律適用于研制已有國家標準的原料藥。 如果研制產品與已上市產品的制備工藝一致，制備工藝研究中應提 供已上市產品的詳細制備工藝及其出處。需要注意研制產品與已上市產 品的過程控制方法、起始原料和試劑、溶劑的來源及質量等是否一致， 如不一致，應結合質量研究包括雜質分析、穩(wěn)定性研究等分析對終產品 （原料藥）質量的影響。 如果研制產品與已上市產品的制備工藝不一致，應參照《化學藥物 原料藥制備研究的技術指導原則》的要求進行全面的工藝研究。同時， 由于已有國家標準的原料藥一般可直接申請生產，在制備工藝研究中還 需要注意以下方面： 1、工藝路線及工藝條件選擇依據(jù) 工藝路線及工藝條件不同可能導致原料藥中的有關物質、殘留溶劑 的種類和水平不同，因此對于已有國家標準的原料藥，選擇工藝路線除 從收率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合大生產等方 面進行分析外，還需要結合雜質的分析等綜合考慮。 2、溶劑選用原則 制備工藝中一般避免使用第一類溶劑，控制使用第二類溶劑。對于 已有國家標準的原料藥，如果工藝中使用了第一類溶劑，需要提供充分 9 的研究資料或文獻資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。 原料藥中的有機溶劑殘留量應符合《化學藥物有機溶劑殘留量研究 的技術指導原則》的規(guī)定。 3、工藝的優(yōu)化和放大 在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實驗室 過渡到工業(yè)生產不可缺少的環(huán)節(jié)，是該工藝能否工業(yè)化的關鍵，同時對 評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。 已有國家標準的原料藥在申報生產時，應提供達到中試以上規(guī)模的 工藝研究資料，以反映工藝優(yōu)化研究和放大試驗的基本情況。在藥學研 究的其他方面包括結構確證、質量研究、穩(wěn)定性研究等也需要采用中試 以上規(guī)模生產的樣品進行。 （二）結構確證研究 《化學藥物原料藥結構確證研究的技術指導原則》所論述的原料藥 結構確證的一般規(guī)律、研究內容及研究方法適用于已有國家標準的原料 藥。結構確證主要研究內容包括對骨架結構、構型、結晶水/結晶溶...
已有國家標準化學藥品研究技術指導原則