sop氟康唑檢驗操作規(guī)程
| |頒發(fā)部門 | | |氟康唑檢驗操作規(guī)程 |接收部門 | | | |生效日期 | | |操作標準---質量 |制定人 | |制定日期 | | |文件編號| |審核人 | |審核日期 | | |文件頁數(shù)|共8頁 |批準人 | |批準日期 | | |分發(fā)部門|質監(jiān)科、化驗室 | 1 目的 確定進廠氟康唑原料檢驗的操作程序和方法，確保合格的氟康唑原料投入生產(chǎn)。 2 范圍 適用于本廠質監(jiān)科化驗室對進廠的氟康唑原料的檢驗。 3 責任 檢驗員有責任按照本操作規(guī)程進行檢驗、判定，并對檢驗結果負責。 4 內容 4.1儀器 分光光度計、熔點測定儀、紅外分光光度計、高效液相色譜儀、馬弗爐、坩堝、微量 進樣器、容量瓶、精密天平、移液管、滴定管、參比電極、指示電極、電磁攪拌器，PH 計（電位滴定儀）、石英燃燒瓶等。 4.2性狀 4.2.1本品為白色或類白色結晶或結晶性粉末，無臭或微帶特異臭，味苦。 本品在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在二氯甲烷、水或冰醋酸中微溶，在乙醚中不溶。 4.2.2熔點測定 按藥物熔點儀操作規(guī)程測定。熔點應為138～140℃（供注射用）；或137～141℃（供口 服用）。 4.3鑒別 4.3.1精密稱取本品約10mg，置50ml容量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度，用紫外分光光 度計測定，在261±2nm與267±2nm的波長處有最大吸收，在264±2nm的波長處有最小吸收。 第2頁/共8頁 4.3.2紅外圖譜 4.3.2.1溴化鉀片制備 取200目干燥的溴化鉀粉末200mg，加供試品1- 2mg，在瑪瑙乳缽中研勻（操作在紅外燈下進行），裝入壓片模具，邊抽邊加壓至規(guī)定壓 力（通常為8t）并維持壓力約為10min，卸掉壓力，則得厚度約為1mm的透明的溴化鉀片 ，即可測定。所用溴化鉀如無光譜純品，可用分析級試劑，若無明顯吸收，不經(jīng)精制干 燥后直接用。 4.3.2.2使用時應按儀器說明書進行操作，在4000-400cm-1（取波長2.5- 25μm）的紅外光區(qū)測定其吸收圖譜，所得的吸收圖譜各主要吸收峰的波數(shù)和各吸收峰間 的相互強度關系均應與對照品的圖譜一致。 4.3.2.3測定時應盡量調節(jié)好供試品的厚度和濃度，使最高吸收峰的透過率在1- 5%，基線在90-95%，可在參比光路上使用補償器，用空白溴化鉀片補償。 4.3.3有機氟化物的鑒別反應 4.3.3.1試劑及配制 a.茜素氟藍試液 取茜素氟藍0.19g，加氫氧化鈉溶液(1.2→100)12.5ml，加水800ml與醋酸鈉結晶0.25g， 用稀鹽酸調節(jié)PH值約為5.4，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得。 b.稀醋酸 取冰醋酸60ml，加水稀釋至1000ml，搖勻，即得。 c.12%醋酸鈉的稀酸溶液 取醋酸鈉12g，加稀醋酸適量溶解并稀釋到1000ml，搖勻，即得。 d.硝酸亞鈰試液 取硝酸亞鈰0.22g，加水50ml使溶解，加硝酸0.1ml與鹽酸羥胺50mg，用水稀釋至100 0ml，搖勻，即得。 e.0.01mol/L氫氧化鈉液 取0.1mol/L氫氧化鈉液10ml，加水稀釋成100ml，搖勻，即得。 4.3.3.2檢驗操作 A.供試品制備：取本品約7mg，研細，置無灰濾紙中心，按藥典規(guī)定的方法進行折疊后， 固定于鉑絲下端內或螺旋處，使尾部露出，在燃燒瓶內加入20ml水與0.01mol/L氫氧化鈉 溶液6.5ml，為吸收液，并將瓶頸用水濕潤，小心急速通入氧氣約1分鐘（通氣管應接近 液面，使瓶內空氣排盡），立即用表面皿覆蓋瓶口，移置他處，點燃包有供試品的濾紙 尾部，迅速放入燃燒瓶中，按緊瓶塞，用少量水封閉瓶口，進行有機破壞，燃燒完畢后 應無黑色碎片，強力振搖 第3頁/共8頁 5分鐘，使生成的煙霧完全吸入吸收液中。 B.吸取制備的供試液2ml，加茜素氟藍試液0.5ml，再加12%醋酸鈉的稀酸溶液0.2ml，用 水稀釋至4ml，加硝酸亞鈰試液0.5ml，即顯藍紫色，同時做空白對照試液。 4.4溶液的澄清度（供注射用） 4.4.1檢驗操作 取本品20mg加水10ml使溶解，溶液應澄清；如顯混濁，與1號濁度標準液（中國藥典 2000年版二部附錄Ⅸ B）比較。 4.4.2結果判斷 溶液應澄清或不得超過1號濁度標準液。 4.5有機氟含量測定 4.5.1供試品制備 取本品約15mg，精密稱定，研細，置無灰濾紙中心，按藥典規(guī)定的方法進行折疊后，固 定于鉑絲下端內或螺旋處，使尾部露出，在燃燒瓶內加入20ml水為吸收液，并將瓶頸用 水濕潤，小心急速通入氧氣約1分鐘（通氣管應接近液面，使瓶內空氣排盡），立即用表 面皿覆蓋瓶口，移置他處，點燃包有供試品的濾紙尾部，迅速放入燃燒瓶中，按緊瓶塞 ，用少量水封閉瓶口，進行有機破壞，燃燒完畢后應無黑色碎片，強力振搖5分鐘，使生 成的煙霧完全吸入吸收液中，放置15分鐘，振搖2- 3分鐘，用少量水沖洗瓶塞及鉑絲，合并洗液及吸收液，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻 度，搖勻，即得。 4.5.2氟對照溶液的制備 精密稱取經(jīng)105℃干燥1小時的氟化鈉22.1mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度 ，搖勻，精密量取20ml，置另一100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，即得（每1ml相當于20 μg的F）。 4.5.3檢驗操作 4.5.3.1精密量取對照溶液與供試品溶液各2ml，分別置50ml量瓶中，各加茜素氟藍試液 10ml，搖勻，再加12%醋酸鈉的稀酸溶液3.0ml與硝酸亞鈰試液10ml，加水稀釋至刻度， 搖勻，在暗處放置1小時。 4.5.3.2空白校正 不加供試品，按4.5.4.1操作，樣品測試前校正比色皿。 4.5.3.3取樣品溶液與對照品溶液分別在610nm的波長處測定吸收度。 4.5.4計算 As Cs = —————×Cr Ar 第4頁/共8頁 式中 Cs —— 供試品溶液的濃度； As —— 供試品溶液的吸收度； Cr —— 對照品溶液的濃度； Ar —— 對照品溶液的吸收度。 4.5.5結果判定 含氟量應為11.1%～12.4%。 4.6有關物質 4.6.1試劑及配制 4.6.1.1 0.1mol/L氫氧化鈉試劑 取澄清的氫氧化鈉飽和液5.6ml，加新沸過的冷水1000ml，搖勻，即得。 4.6.1.2 PH7.0磷酸鹽緩沖液 取磷酸二氫鉀6.8g，加水適量使溶解，加0.1mol/L氫氧化鈉液291ml，搖勻，即得。 4.6.2供試品制備 取本品加流動相制成每1ml中含1mg的溶液（1）和每1ml中含0.01mg的溶液（2）。 4.6.3儀器操作 取溶液（2）20μl注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分的峰高約達記錄儀滿 量程的20%，再取溶液（1）20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成份峰保留時間的2倍 。 4.6.4結果判定 各雜質峰面積之和不得大于溶液（2）色譜圖上的主峰面積。 4.7含氯化合物 4.7.1試劑及配制 4.7.1.1 0.4%氫氧化鈉液 取氫氧化鈉0.4g，加新沸過放冷的水至100ml，即得。 4.7.1.2稀硝酸溶液（本品含稀硝酸在9.5%-10.5%） 取硝酸105ml，加水稀釋至1000ml，即得。 4.7.1.3標準氯化鈉溶液的制備 精密稱取氯化鈉0.165g，置1000ml量瓶中，加水適量使溶解，并稀釋至刻度，搖勻， 作為貯備液。 臨用前精密量取貯備液10ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得（每 1ml相當于10μg的Cl）。 4.7.2檢驗操作 第5頁/共8頁 4.7.2.1精密稱取本品約20mg，研細，按本規(guī)程中4.5.1項下操作，用0.4%氫氧化鈉溶液 20ml為吸收液，同法作空白試驗，俟吸收完全后，強力振搖5分鐘，加稀硝酸10ml，溶液 如不澄清應過濾，移至50ml納氏比色管中，加水使成40ml，搖勻，即得供試品。 4.7.2.2對照溶液 精密吸取標準氯化鈉溶液6.0ml于無灰濾紙中，按上述樣品溶液制備方法操作，制得 對照溶液。 4.7.2.3結果判定 樣品與對照比較，樣品管顏色不得深于對照管(0.3%)。 4.8熾灼殘渣 4.8.1坩堝恒重 取坩堝在500-600℃馬弗爐中干燥至恒重。 4.8.2樣品檢測 取本品1g，置已熾灼至恒重并精密稱重的坩堝中，精密稱定，緩緩熾灼至完全炭化， 放冷至室溫，加硫酸約1ml，使?jié)駶?，低溫加熱至硫酸蒸汽除盡后，在500- 600℃熾灼使完全灰化，緩緩降溫，并移置干燥器內，放至室溫，精密稱定后，再在500- 600℃熾灼至恒重，即得。 4.8.3結果判定 遺留殘渣不得超過0.1%。 4.9重金屬 4.9.1試劑及配制 4.9.1.1標準鉛溶液的配制 稱取硝酸鉛0.160g，置1000ml量瓶中，加硝酸5ml，與水50ml溶解后，用水稀釋至刻 度，搖勻，作為貯備液。 臨用前，精密量取貯備液10ml，置100ml量瓶中加水稀釋至刻度，搖勻，即得（每1m l相當于10ug的Pb）。 注意：配制與貯存用的玻璃容器均不得含鉛。 4.9.1.2醋酸鹽緩沖溶液(PH3.5) 取醋酸銨25g，加水25ml溶解后，加鹽酸液(7mol/L)38ml，用鹽酸液(2mol/L)或氨試 液(5mol/L)準確調節(jié)PH值至3.5（電位法指示），用水稀釋至100ml即得。 4.9.1.3 7mol/L鹽酸 取630ml鹽酸加水適量，使成1000ml，搖勻，即得。 4.9.1.4 2mol/L鹽酸 第6頁/共8頁 取鹽酸180ml，加水適量使成1000ml，搖勻，即得。 4.9.1.5硫代乙酰胺試液 取硫代乙酰胺4g，加水溶解成100ml，置冰箱中保存。臨用前取混合液[由氫氧化鈉液 （1mol/L）15ml，水5.0ml及甘油20ml組成]5.0ml，加4%硫代乙酰胺溶液1.0ml，置水浴 上加熱20秒鐘，冷卻，立即使用。 4.9.1.6 1mol/L氫氧化鈉溶液 取澄清的氫氧化鈉飽和液56ml，加新沸過的冷水使成1000ml，搖勻，即得。 4.9.1.7酚酞指示劑 取酚酞1g，加乙醇100ml使溶解，即得。 4.9.2檢驗操作 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸汽除盡后，放冷，加鹽 酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨試液至使酚酞指示劑顯中性，再加醋酸鹽緩沖 溶液（PH3.5）2ml，微熱溶解后，移置25ml納氏比色管中，加水稀釋成25ml，另取硝酸 0.5ml，鹽酸2ml置瓷蒸發(fā)皿中蒸干后再加醋酸鹽緩沖溶液(PH3.5)2ml與水15ml微熱溶解 后，移置納氏比色管中，加標準鉛溶液2.0ml，再用水稀釋成25ml，并在兩管中分別加硫 代乙酰胺試液各2ml，搖勻，放置2分鐘，同置白紙上，自上向下透視，樣品管中顯出的 顏色與對照管相比較，不得更深。 4.9.3結果判定 含重金屬不得超過百萬分之二十。 4.10干燥失重 4.10.1取扁形稱量瓶2個，置電熱干燥箱內105℃，干燥至恒重，取出放置裝有干燥劑的干 燥器內約30分鐘，精密稱定，加入約1g樣品，其厚度不超過5mm，精密稱定，放入105℃干 燥箱內，瓶蓋半開或置瓶旁，干燥至恒重，取出后迅速蓋好蓋子，放入干燥器內約30分 鐘，精密稱定。 4.10.2計算 M1 –M2 干燥失重 = ———— ×100% M 式中： M1 ——樣品加恒重的空稱量瓶重g； M2 ——干燥恒重后的樣品加稱量瓶重g； M ——樣品重量g。 4.10.3結果判定 減失重量不得超過0.5%。 第7頁/共8頁 4.11含量測定 4.11.1高氯酸滴定液（0.1mol/L）的配制 取無水冰醋酸（按含水量計算，每1g水加醋酐5.22ml）750ml加入高氯酸（70- 75%）85ml，搖勻，在室溫下緩緩滴加醋酐23ml，邊加邊搖，待加完后再振搖均勻，放冷 ，加無水冰醋酸適量使成1000ml，搖勻，放置24小時。 4.11.2標定 取在105℃干燥至恒重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g，精密稱定，加無水冰醋酸20ml 使溶解，加結晶紫指示液1滴，用本液緩緩滴定至藍色，并將滴定的結果用空白試驗校正 。每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。 4.11.3計算 M×1000 F = ————————— （V-V0）×20.42 式中 M —— 稱取基準物重量g； V —— 消耗高氯酸滴定液(0.1mol/L)毫升數(shù)ml； V0 ——空白試驗消耗高氯酸滴定液(0.1mol/L)毫升數(shù)ml。 20.42 — 滴定度。 4.11.4注意事項 標定在正常情況下不得少于三份，復標份數(shù)也不得少于3份，標定和復標的相對偏差均不 得超過0.1%，計算二者的相對偏差不得超過0.15%，否則重標。 4.11.5測定操作 取本品約0.1g，精密稱定，加冰醋酸50ml溶解后，用高氯酸淮滴定。照電位滴定法( 中國藥典2000年版二部附錄Ⅶ A),用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,并將滴定的結果用空白試驗校正,每1ml的高氯酸滴 定液(0.1mol/L)相當于15.31mg的C13H12F2N6O。 4.11.6計算 參考電位滴定二級微商法 4.11.6.1利用比例法求出等當點時滴加滴定液毫升數(shù)。 4.11.6.2 V×F×15.31 供試品含量 = ——————— ×100% Ms×1000 式中 V —— 消耗滴定液毫升數(shù)； F —— 滴定液濃度因子； 15.31— 滴定度； 第8頁/共8頁 Ms —— 樣品稱重量。 4.11.7結果判定： 按干燥品計算，含C13H12F2N6O不得少于99.0%(供注射用)；或98.5%(供口服用)。 4.12細菌內毒素（供注射用） 取本品0.10g,用無菌生理鹽水配成100ml:0.1g的氟康唑溶液,115℃滅菌30分鐘,取滅菌 后的溶液,照細菌內毒素檢查操作規(guī)程操作,每1ml溶液中含內毒素應小于0.5EU。 5 培訓 5.1培訓對象：化驗員。 5.2培訓時間：一小時。
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