制劑藥學(xué)研究的技術(shù)要求
制劑藥學(xué)研究的技術(shù)要求 一、名稱及命名依據(jù) 申報制劑首先應(yīng)確定名稱，制劑的名稱包括中文名、漢語拼音、拉丁名。制劑的命名 應(yīng)參照《補充規(guī)定》附件十和衛(wèi)生部下發(fā)的《中藥命名原則》。 二、制備工藝及其研究資料 新藥的研究在處方?jīng)Q定以后，首先要進行與質(zhì)量研究相結(jié)合的制備工藝的研究，在得 到穩(wěn)定的工藝以后，才能制備出質(zhì)量可靠、能充分發(fā)揮療效的樣品，以保證在新藥的藥 理、毒理、臨床、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量穩(wěn)定性研究中獲得可靠的結(jié)果。工藝不合理，會影響 新藥的療效，工藝不穩(wěn)定，會影響各項實驗的結(jié)果，工藝不成熟，會影響新藥的正式投 產(chǎn)。 例如有些工藝中采用了毒性大，易燃易爆成本高的有機溶劑提取或洗滌，無法進行放 大生產(chǎn)。 有些含有以揮發(fā)性有效成分為主的處方，采用水煎煮較長時間的提取方法，使揮發(fā)性 成分大量逸失，如桂皮醛、丹皮酚等，影響療效。 有些藥味中的主要有效成分遇熱不穩(wěn)定，卻采用長時間加熱提取、濃縮、干燥、使有 效成分遭到破壞，影響療效。 有些藥味的有效成分在醇中不溶，卻采用水煎酒沉的工藝，使有效成分在高濃度醇中 被大量沉淀而損失，影響療效。 有些藥味中的有效成分在水中不易溶出，用一般的煎煮時間，提取不完全，有效成分 仍大量存在于殘渣中，影響療效。 因此工藝研究是新藥研究中十分重要的組成部份，它具有提高療效、穩(wěn)定質(zhì)量，便于 生產(chǎn)的作用。 （一）工藝研究的要求 1．制劑研究目的 首先應(yīng)根據(jù)臨床對治療作用的需要選擇適宜的劑型，如要求奏效的快慢，作用時間的 長短、給藥的途徑，給藥的方式，作用的部位，全身或局部作用等。其次再進一步考慮 應(yīng)盡可能使制劑內(nèi)的有效部份含量高，生物利用度好、治療劑量小、質(zhì)量穩(wěn)定性好。質(zhì) 量可控性強，安全度高及使用方便等。 2．工藝設(shè)計原則 按中醫(yī)藥理論和臨床時治療作用的要求，分析處方的內(nèi)容和復(fù)方由各藥味之間的關(guān)系 ，參考各藥味所含成分的理化性質(zhì)及藥理作用的研究結(jié)果，根據(jù)與治療作用相關(guān)的有效 成分或有效部位的理化性質(zhì)，結(jié)合劑型制備上的要求，進行提取和制劑的工藝路線的設(shè) 計和篩選。如某些具有活血化瘀功能的藥物，根據(jù)其理化性質(zhì)的研究結(jié)果，已知其活血 化瘀的有效部位為水溶性，因此工藝設(shè)計可以其水溶性成分的提取為主。 又如某些具有健脾功能的藥物，根據(jù)其藥理作用的研究結(jié)果，其健脾作用與其增強動 物胃腸運動的功能相關(guān)，則即可利用其增強胃腸運動功能的藥理作用為指標(biāo)，作為篩選 工藝路線的依據(jù)。 3．提職工藝 （1）提取 提取效果的好壞直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量，影響提取效果的因素有①被提取藥材的粒徑； ②加溶劑量；③提取溫度；④提取時間；⑤提取次數(shù)等。 在研究提取工藝中對提取效果的評價，不宜單純用浸膏中總固體量作為評價指標(biāo)，因 總固體量的高低往往并不代表提取效果的優(yōu)劣，可采用處方內(nèi)某藥味的指標(biāo)成分在浸膏 中的總量作為評價的指標(biāo)。 例如四物湯的提取工藝研究，四物湯由當(dāng)歸、川穹、熟地、白芍四味藥組成，以四味 藥的粒徑（黃豆大，3～10目）提取水量（10倍量、15倍量），提取溫度（95℃、80℃）， 提取時間（1小時、2小時）等四項因素二水平用正交設(shè)計安排、經(jīng)過試驗，以其中芍藥 甙在干浸膏中的總量為指標(biāo)，得出最佳工藝為藥材粉碎成黃豆大，加水10倍量。在95℃提 取二小時所得的效果最佳。 （2）固液分離 經(jīng)提取后將藥渣與提取液分離，根據(jù)處方不同和制劑的需要可采用過濾、離心等方法 ，由于在藥渣內(nèi)仍包含一部分藥液，如將藥渣通過離心，可擠出藥渣內(nèi)所吸附的藥液， 有利于浸膏得率的提高。所得藥液也可通過振動篩除去藥液中的懸浮物，或通過超速離 心機進一步除去藥液中的混懸物，提高藥液的澄清度。 （3）濃縮 應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)不同選用不同的濃縮方法，如減壓濃縮、薄膜濃縮（離心式、外循環(huán) 式、強制循環(huán)式）等、濃縮時的藥液溫度和受熱時間的長短對藥效均有影響，因此在制 備工藝中宜規(guī)定濃縮的方法和溫度，如在濃縮過程中因升溫過高或藥液流動小使在鍋壁 結(jié)焦，將影響濃縮液的質(zhì)量，可用測定濃縮液中水不溶物量占總固體量的高低作為濃縮 液的質(zhì)量的評價，濃縮物應(yīng)有適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制要求，如測定相對密度或其總固體量，或 某藥味指標(biāo)成分的量等。 （4）精制 根據(jù)藥物所含有效成分或有效部位的理化性質(zhì)選擇不同的精制方法，進一步分離精制， 如采用有機溶劑萃取，沉淀，樹脂吸附，膜分離技術(shù)等。 （5）干燥 根據(jù)藥物性質(zhì)不同選用不同的干燥方法，如真空干燥、噴霧干燥、冷凍干燥等方式， 在干燥過程中溫度對藥品的質(zhì)量影響較大，應(yīng)在工藝中規(guī)定方法和溫度及干燥程度，可 測定干浸膏中水不溶物量及某藥味指標(biāo)成分的含量作為干燥物質(zhì)量的評價指標(biāo)。 4．劑型工藝 制型的選擇應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)和臨床需要，各類劑型的制備工藝要求可按現(xiàn)行版藥典有 關(guān)附錄的劑型通則，各類劑型均應(yīng)符合有關(guān)該制劑的質(zhì)量要求。 （二）制備工藝及其研究資料的要求 l．處方；各組分的名稱及數(shù)量（處方量按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)范化寫法，并注明生產(chǎn)工藝× 倍投料及最終成品的制成量）。 2．制備工藝 中藥制劑的制備工藝與質(zhì)量的關(guān)系十分密切，制備工藝的敘述要能反映出工藝的全過 程，要突出對質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝部分，并列出控制其質(zhì)量的技術(shù)條件，如時間、溫 度、壓力、真空度等。對關(guān)鍵半成品應(yīng)有其質(zhì)量要求，如濃縮成浸膏后其得率的限幅度 及能反映其內(nèi)在質(zhì)量的測定項目，如相對密度或某指標(biāo)成分的含量等。 工藝的敘述應(yīng)按中試生產(chǎn)規(guī)模條件，因各項技術(shù)條件均與制備的數(shù)量有關(guān)，實驗室規(guī) 模所決定的技術(shù)條件往往不適用生產(chǎn)規(guī)模，例如在提取、濃縮、干燥時藥品受熱時間的 長短與制備數(shù)量的大小有關(guān)，又如滲漉時收集滲漉液的速度和規(guī)定的幅度也與制備量有 關(guān)。 3．工藝流程圖，簡要顯示各步驟的過程 4．研究資料 （l）應(yīng)能反映出所訂工藝的合理性，要說明采取此工藝的依據(jù)，要從處方由各藥味的 理化性質(zhì)，各類成分的藥理作用，結(jié)合在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的臨床應(yīng)用要求來選擇合適 的工藝路線。 （2）在確定工藝路線后應(yīng)對工藝的技術(shù)條件進行篩選對比，決定最佳的工藝技術(shù)條件 。 （3）列出以上各項工藝研究的方法與對比數(shù)據(jù)（成功或失?。?。 （4）對工藝篩選過程中決定該工藝優(yōu)劣的指標(biāo)及測試方法也應(yīng)列出。 （5）對關(guān)鍵半成品定出控制質(zhì)量的要求及其說明。 （6）對確定工藝后，應(yīng)有三批以上的中試結(jié)果，從其各項質(zhì)量指標(biāo)上來反映此工藝的 穩(wěn)定性和成熟程度。 三、與質(zhì)量有關(guān)的理化性質(zhì)研究資料及文獻資料 此項資料是反映中藥新藥研制過程中對其主要藥味或制劑的最終產(chǎn)品與質(zhì)量有關(guān)的理 化性質(zhì)研究的內(nèi)容。一般包括文獻資料查考的內(nèi)容和研制單位本身的實驗研究材料．制 劑工藝的研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂均應(yīng)在此資料的基礎(chǔ)上進行。 一類、二類新藥制劑中的主要成分必須基本清楚，應(yīng)有其化學(xué)成分的理化常數(shù)、結(jié)構(gòu) 測定等有關(guān)數(shù)據(jù)；三類新藥制劑多數(shù)為復(fù)方制劑，應(yīng)有各組份尤其是主要組份的主要成 分或有效部位的一般理化性質(zhì)的文獻資料或研制過程中試驗材料及結(jié)果。文獻報道的材 料必要時應(yīng)在研制的新藥原料、藥材，半成品及成品中加以驗證是否確實存在，與一、 二類新藥制劑的理化研究不同，一般做通性鑒別，色譜或紫外光譜鑒別即可。如為單方 制劑，所含成分無文獻報道的應(yīng)進行植化研究，搞清大類成分及至少一個單體成分，藉 以建立鑒別及含量測定項目是完全必要的。四、五類新藥制劑可引述文獻報道的資料。 查閱文獻資料應(yīng)注意文獻來源的原始性和數(shù)據(jù)的可靠性，對間接引述的文獻資料引用 時尤應(yīng)注意其真實性。引用文獻應(yīng)結(jié)合新藥研制的實際，如制劑中某一藥材的藥用部位 是根，則一般不必引述該植物其他部位的無關(guān)資料，文獻記述的成分應(yīng)考慮在研制的新 藥制劑中該種成分是否確實被提取出來和是否確實在最終產(chǎn)品中存在，如白術(shù)含蒼術(shù)酮 ，但如用水煎煮則不可能提取出來，或者即使提取出來也已破壞，所以，雖然文獻報道 白術(shù)含有此成分，但在研制的制劑中此成分是不存在的，因此要求在引用文獻資料時， 還須對研制的樣品作必要的試驗加以驗證，以保證引用文獻有計、針對性；又如含女貞 子的制劑，文獻報道含有齊墩果酸，但如該制劑是采用水提取的工藝，則齊墩果酸難以 溶出，成品中是否存在此成分．必要時需要以試驗驗證；如為該制劑中的主要組份，而 文獻查到的成分又未被提取出，則需要盡可能地探索其有效成分或有效部位，在申報臨 床時，應(yīng)有研究資料并加以說明。 對于測試的光譜和色譜，研制單位除提供清晰準(zhǔn)確的圖譜外，還須提供相應(yīng)的文字資 料，如所用儀器、試驗條件及圖譜解析數(shù)據(jù)等（一、二類新藥制劑的文字說明尤須詳盡 ）。 復(fù)方制劑在制備過程中有時可能發(fā)生由于多個藥味成分之間的影響或化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致 成品的理化性質(zhì)與原組份已有變化的情況，應(yīng)注意觀察、研究、結(jié)合藥效學(xué)研究，以確 定制備工藝的是否合理，以免取"粗"去"精"。 四、臨床研究用藥品的原料（藥材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明 本資料是為保證臨床研究用藥品的質(zhì)量一致性和穩(wěn)定性。 （一）原料（藥材）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1．藥材標(biāo)準(zhǔn)：包括基原名稱及科、屬、種的拉丁學(xué)名和藥用部位，實際的主要產(chǎn)地或 來源，而非文獻資料，并說明屬何級法定標(biāo)準(zhǔn)（藥典、部頒、省市自治區(qū)藥品標(biāo)準(zhǔn)）收 載。 復(fù)方制劑中的藥材若已制定省級藥品標(biāo)準(zhǔn)的，須附上該藥材的第1、17、18項資料及衛(wèi) 生行政部門批準(zhǔn)件（復(fù)印件）；對未制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥材應(yīng)先制定其省級質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，按 照（藥材申報資料項目）中的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、17、18、19項的要求報送 資料。 單方制劑中的藥材必須是國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。若原為省級藥品標(biāo)準(zhǔn)的，必須補報相應(yīng)資料 ，并同省級藥品標(biāo)準(zhǔn)資料，按三類藥材的要求整理后與制劑一并上報，如符合要求，該 藥材可作為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)可。 藥材須經(jīng)鑒定。 如成品中收載的檢驗項目歸屬于某藥材，而該藥材品種雖收載于法定標(biāo)準(zhǔn)中，但未列 入該檢驗項目者，應(yīng)補有關(guān)項目。例如成品處方中有人參，成品標(biāo)準(zhǔn)中收載了人參總皂 甙的含量測定，而藥典中雖收載了人參藥材標(biāo)準(zhǔn)，但未規(guī)定含量測定項目，則應(yīng)在原料 人參標(biāo)準(zhǔn)中制定人參總皂甙的含量測定項目，目的為保證成品質(zhì)量，以防盲目投料。 有些制劑確因處方藥味多、干擾大，或擬測定藥味含量極少，但不屬于實驗設(shè)計不合 理或操作技術(shù)問題所致，含量測定困難，成品未收載此項者，可以暫時對藥材（主藥之 一）規(guī)定含量測定項目，間接控制成品質(zhì)量。 2．原料系指處方中的提取物、有效部位或化學(xué)單體，按照《補充規(guī)定》的要求均制定相 應(yīng)的法定國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，對未制定國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的，須按相應(yīng)類別報有關(guān)資料并隨制劑 一起上報審定。 （二）成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須在處方（藥味、用量）固定和各組份質(zhì)量穩(wěn)定、制備工藝穩(wěn) 定的前提下，方可制訂。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容一般包括：名稱、漢語拼音、處方、制法、性 狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能與主治、用法與用量、禁忌、注意、規(guī)格、 貯藏、使用期限等項目，依次予以說明。 1．名稱、漢語拼音、拉丁名：按《補充規(guī)定》附件十和衛(wèi)生部下發(fā)的《中藥命名原則》制 定。 2．處方 （1）處方中的藥材名稱：凡中國藥典、部標(biāo)準(zhǔn)收載的藥材，一律采用最新版規(guī)定的名 稱。地方藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的品種與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)名稱不同，而來源相同的，應(yīng)采用國家藥 品標(biāo)準(zhǔn)的名稱；地方藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的品種與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)名稱相同來源不同的，應(yīng)另起 名稱；國家藥品標(biāo)準(zhǔn)未收載的藥材，可采用地方藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的名稱，并注明出處。 （2）處方中的各藥味，均應(yīng)符合其法定藥品標(biāo)準(zhǔn)，藥味的排列次序，應(yīng)根據(jù)中醫(yī)藥理 論，按"君臣佐使"順序排列，或按藥品作用主次排列。 （3）處方中凡需炮制的藥材，均需用括號注明，與藥典方法不同的，應(yīng)另加注明。 （4）處方中藥味的用量一律用法定計量單位，重量以"g"、容量以"ml"表示。處方的 總量一般在500～1500g范圍內(nèi)。片劑、液體制劑等總出藥量一般以1000片、1000ml計算 。實驗應(yīng)用時，可按比例增減折算。 （5）處方中藥味僅為藥典附錄收載者應(yīng)補充制定標(biāo)準(zhǔn)。如為省級炮制規(guī)范中收載者， 應(yīng)按省級藥品標(biāo)準(zhǔn)要求補充相應(yīng)申報資料。 3．制法 在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制法項下可根據(jù)制備工藝寫出簡明的工藝全過程，對質(zhì)量有影響的關(guān)鍵 工藝，應(yīng)列出控制的技術(shù)條件。 4．性狀 一種制劑的性狀往往與投料的原料質(zhì)量及工藝有關(guān)，原料質(zhì)量保證，工藝恒定則成品 的性狀應(yīng)該是基本一致的，故質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定制劑的性狀，能初步反映其質(zhì)量狀況。 制劑的性狀指成品的顏色、形態(tài)、氣味等。片劑、丸劑如有包衣的還應(yīng)描述除去包衣 后的片芯、丸芯的顏色及氣味，硬膠囊劑...
制劑藥學(xué)研究的技術(shù)要求