天然藥物臨床研究資料綜述撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則
中藥、天然藥物臨床研究資料綜述撰寫 格式和要求技術(shù)指導(dǎo)原則 （第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目錄 一. 概述········································································ ························································ 1 二. 撰寫格式和要求· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· · · · · · · · · · · · · · 1 (一) 申請臨床研究································································ ········································· 1 1. 主要內(nèi)容···································································· ··············································· 1 1.1 命名依據(jù)···································································· ·········································· 1 1.2 立題目的和依據(jù)······························································ ·································· 1 1.3 臨床研究計劃································································ ····································· 2 1.3.1 人體耐受性試驗方案·························································· ······················ 2 1.3.2 Ⅱ期臨床試驗方案····························································· ···························· 2 2. 分析與評價·································································· ·························· 3 (二) 申請生產(chǎn)···································································· ·············································· 3 1. 主要內(nèi)容···································································· ··············································· 4 1.1 Ⅰ期臨床試驗概要····························································· ······························ 4 1.1.1 人體耐受性試驗概要·························································· ····················· 4 1.1.2 臨床藥理學(xué)試驗概要·························································· ····················· 4 1.2 Ⅱ期臨床試驗概要····························································· ································ 5 1.3 Ⅲ期臨床試驗概要····························································· ································ 5 2. 分析與評價·································································· ························ 7 三． 參考文獻(xiàn)···································································· ··················································· 8 四． 著者········································································ ··············································· 8 附： 《中藥、天然藥物臨床研究資料綜述格式和要求》技術(shù)指導(dǎo)原則 起草說明···································································· ················································ 9 1 一、概述 本指導(dǎo)原則是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)要求，結(jié)合我國中藥、 天然藥物研發(fā)的實際情況而制訂。 本指導(dǎo)原則旨在通過對中藥、天然藥物臨床研究資料綜述的格式和內(nèi)容 等方面的要求，進(jìn)一步規(guī)范申報資料，并加強藥品注冊申請人對新藥研發(fā)過 程及結(jié)果的分析和自我評價。 本指導(dǎo)原則提供了不同注冊類別可能涉及的內(nèi)容，藥物研究人員需按照 《藥品注冊管理辦法》中對不同注冊申請類別的要求，結(jié)合中藥、天然藥物 的不同特點及具體品種特點，合理取舍，確定各自所需要提供的資料和臨床 研究內(nèi)容,把握重點，在此基礎(chǔ)上，科學(xué)、客觀、規(guī)范地撰寫臨床研究資料綜 述。要求文字簡煉，邏輯合理，重點突出。 本指導(dǎo)原則按照申請臨床研究、申請生產(chǎn)兩個階段分別進(jìn)行闡述。具體 內(nèi)容包括主要結(jié)果、分析與評價兩部分。 二、撰寫格式和要求 （一） 申請臨床研究 本部分內(nèi)容為支持進(jìn)入臨床研究的所有與臨床有關(guān)的理論與試驗研究資 料的簡要介紹。應(yīng)注意圍繞適應(yīng)病癥，對處方合理性、創(chuàng)新性及臨床研究的 科學(xué)性、可行性進(jìn)行簡明扼要的論述。 1. 主要內(nèi)容 1.1 簡述命名依據(jù) 藥品名稱應(yīng)符合《中藥命名原則》及其它有關(guān)規(guī)定。 1.2 立題目的和依據(jù) 2 簡述擬選擇適應(yīng)病癥的病因、病機、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；說明有關(guān)文獻(xiàn) 綜述檢索 工具、查詢范圍（包括時間）。簡述與國內(nèi)外已上市同類品種比較，申請注冊藥物的特 點和擬臨床定位。 簡述處方來源，處方中君、臣、佐、使及各自功用（如非按照中醫(yī)理論組方， 可略） ，明確處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏等配伍禁忌；如有 臨床應(yīng)用經(jīng)驗，還應(yīng)簡述原臨床適應(yīng)病癥、用法、用量、療程、療效及效應(yīng) 特點、安全性情況。 如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則只需簡要說明擬選擇新的劑型、 給藥途徑的合理性依據(jù)，新標(biāo)準(zhǔn)與原標(biāo)準(zhǔn)的功能主治、日用生藥量，并比較 二者是否一致。 1.3 臨床研究計劃 藥物臨床研究是一個有邏輯、有步驟的過程，早期研究結(jié)果應(yīng)用于指導(dǎo) 后期臨床研究設(shè)計。本資料應(yīng)明確臨床試驗各期的研究目的，概述Ⅰ期和Ⅱ 期臨床試驗方案要點。 1.3.1 人體耐受性試驗方案要點 扼要概述：試驗?zāi)康?；受試者選擇；主要試驗方法；明確單次給藥初始 劑量、最高劑量、劑量梯度并簡要說明確定依據(jù)；多次給藥組組別設(shè)置、劑 量、給藥方法、給藥時間；說明終止指標(biāo)、觀測指標(biāo)、觀測時點；簡述預(yù)計 可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。 1.3.2 Ⅱ期臨床試驗方案要點 根據(jù)試驗?zāi)康暮驮囼瀮?nèi)容撰寫，如為多個試驗應(yīng)分別撰寫；如存在多個 適應(yīng)病癥，也應(yīng)分別撰寫。 扼要概述：試驗?zāi)康?；病例選擇；診斷標(biāo)準(zhǔn)來源；中醫(yī)辨證依據(jù)；臨床 試驗設(shè)計類型和方法（例如，假設(shè)檢驗類別；對照藥物及選擇依據(jù)；進(jìn)行劑 3 量研究應(yīng)說明不同劑量設(shè)置依據(jù)） ；簡述試驗用藥物（包括對照藥物）的給 藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定；明確是否進(jìn)行隨訪； 明確主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)；安全性指標(biāo)，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；簡 述療效評價方法及依據(jù)。 2．分析與評價 以處方和適應(yīng)病癥為關(guān)注重點，從立題目的，立題依據(jù)，臨床試驗方案 等方面對申請注冊藥物進(jìn)行客觀的綜合評價。應(yīng)特別關(guān)注與已上市用于相同 適應(yīng)病癥的品種比較，本品的優(yōu)點、特點及開發(fā)意義和價值。注意處方組成 與擬選擇適應(yīng)病癥病因、病機、治法是否相符合。所述結(jié)論應(yīng)來源于文獻(xiàn)資 料和/或已有的研究結(jié)果，應(yīng)具體、客觀、具有邏輯性。關(guān)注臨床試驗方案的 科學(xué)性，是否參考了藥學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)試驗結(jié)果及先期臨床研究結(jié)果， 是否符合法規(guī)要求。 （二）申請生產(chǎn) 本部分內(nèi)容為支持新藥生產(chǎn)上市的所有臨床資料的概要式總結(jié)。臨床試 驗研究總結(jié)應(yīng)作為重點內(nèi)容。圍繞有效性、安全性進(jìn)行要點式闡述。 臨床試驗一覽表 （見下頁） 試驗編號試驗?zāi)康脑囼灧椒ǎㄔO(shè)盲水平， 對照情況） 觀察周期完成例數(shù) （試驗組/對照組） 4 試驗一 試驗二 試驗三 …… 1.主要內(nèi)容 1.1 Ⅰ期臨床試驗概要 1.1.1 人體耐受性試驗概要 簡述受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)。 簡述試驗設(shè)計方法、試驗例數(shù)。 單次給藥組：起始劑量、最大劑量、劑量梯度及確定依據(jù)；終止指標(biāo)、 觀測指標(biāo)、觀測時點；給藥后觀察結(jié)果，出現(xiàn)的不良反應(yīng)、異常檢測結(jié)果及 原因分析。 多次給藥組：劑量設(shè)置、給藥方法、療程及確定依據(jù)；終止指標(biāo)、觀測 指標(biāo)、觀測時點；給藥后觀察結(jié)果，出現(xiàn)的不良反應(yīng)、異常檢測結(jié)果及原因 分析。 人體耐受性試驗結(jié)論：①安全劑量；②未發(fā)生不良反應(yīng)（包括異常檢測 結(jié)果）的劑量；③發(fā)生輕度不良反應(yīng)（包括異常檢測結(jié)果）的劑量；④發(fā)生 中度、重度不良反應(yīng)（包括異常檢測結(jié)果）的劑量；⑤不良反應(yīng)（包括異常 檢測結(jié)果）的性質(zhì)，危害程度，發(fā)生時間，持續(xù)時間，有無前期征兆等；⑥ 推薦2期臨床研究的劑量和理由。 1.1.2 臨床藥理學(xué)試驗概要 （1）人體生物材料研究：重點為通透性研究（如腸道吸收、血腦屏障通 過情況）、蛋白結(jié)合情況、肝臟代謝情況、與代謝有關(guān)的藥物相互作用情況等。 5 （2）人體藥代動力學(xué)（PK）研究、藥效學(xué)（PD ）研究：總結(jié)不同受試 人群、內(nèi)在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors） 對PK和PD的影響，為不同目標(biāo)適應(yīng)癥人群（如兒童、老年患者、肝腎功能不 全患者）用藥劑量及劑量調(diào)整、用藥間隔選擇提供依據(jù)。 最后，根據(jù)對人體生物材料研究、人體藥代動力學(xué)、藥效學(xué)研究的總結(jié) 與分析，提供出藥代動力學(xué)研究的觀點，為后續(xù)的臨床研究提供支持。在分 析過程中應(yīng)考慮所有相關(guān)的數(shù)據(jù)，說明對結(jié)論的支持程度。 1.2 Ⅱ期臨床試驗概要 Ⅱ期臨床試驗為探索性研究，不同目的的試驗應(yīng)分別敘述，試驗設(shè)計內(nèi) 容可根據(jù)需要確定，撰寫格式參考Ⅲ期臨床試驗。 以Ⅱ期臨床試驗結(jié)果為依據(jù)，對有關(guān)療效、安全性的重要結(jié)論進(jìn)行簡明 扼要的說明。對本品特點進(jìn)行初步總結(jié)和分析，其內(nèi)容既不應(yīng)該是結(jié)果的簡 單重復(fù)，也不應(yīng)該引入新的結(jié)果，重點應(yīng)對Ⅲ期臨床試驗設(shè)計提供依據(jù)。 1．3 Ⅲ期臨床試驗概要 根據(jù)試驗?zāi)康暮驮囼瀮?nèi)容撰寫，如為多個試驗應(yīng)分開撰寫，如存在多個 適應(yīng)病癥，應(yīng)分別撰寫。 1.3.1 試驗?zāi)康?具體說明本項試驗的受試因素、受試對象、研究效應(yīng)，明確試驗要回答 的主要問題，明確藥品在相關(guān)適應(yīng)病癥治療中的定位。 1.3.2 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)及來源；和/或中醫(yī)辨證依據(jù)；疾病分型（或分期、分度、分級） 標(biāo)準(zhǔn)及來源 6 納入病例標(biāo)準(zhǔn) 排除病例標(biāo)準(zhǔn) 1.3.3 試驗方法 簡述臨床試驗總體設(shè)計類型和方法（例如,采用對照方法，應(yīng)說明對照組 選擇依據(jù)；如進(jìn)行劑量研究，應(yīng)說明不同劑量設(shè)置依據(jù)；隨機化分組方法； 設(shè)盲水平及選擇依據(jù)；等等）。...
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