軟膠囊研制手冊(cè)
軟膠囊研制手冊(cè) ―――從配方設(shè)計(jì)到產(chǎn)品中試 簡(jiǎn) 介 一般將藥物分為如下幾類： |分 類 |穿透性 | |溶解| |高 |低 | |性 | | | | | |高 |Clas|Clas| | | |s1 |s3 | | |低 |Clas|Clas| | | |s2 |s4 | Class1: 例如：diltiazem Class2: 例如：尼非地平 Class3: 例如：胰島素 Class4: 例如：紫杉醇 對(duì)于Class2的藥物，通常在其從劑型轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锶芤旱倪^(guò)程中使用INDAS（從晶型轉(zhuǎn) 化為無(wú)定型晶體）、SOLDAS（固體分散）、EMDAS（微乳化）、NANODAS（納米）等技術(shù) 來(lái)提高溶解度。 效果排列如下：NANODAS→EMDAS→軟膠囊＝SOLDAS→粉末狀固體物質(zhì) 對(duì)于Class3的藥物，可以在其通過(guò)胃腸道的細(xì)胞膜時(shí)，通常采用如下技術(shù)來(lái)提高穿透 性：YACDAS（口服疫苗系統(tǒng)；生物降解的微米/亞微米系統(tǒng)；M細(xì)胞靶向/輔助）、LOCDA S（胃腸道受體靶向和激活；對(duì)胃腸道受體靶向的生物降解亞微米顆粒）、PROMDAS（異 常的吸收促進(jìn)劑）、GRDAS（胃腸道平衡系統(tǒng)）、Smart Pill（裝置/劑型系統(tǒng)）。 軟膠囊填充液（藥液）的類型： 1. 藥物與水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液 2. 藥物與水溶性的不揮發(fā)性的液體如聚乙二醇和非離子表活劑制成澄明液體 3. 藥物與植物油或植物油加非離子表活劑或聚乙二醇400加表活劑制成混懸劑，但藥物的 粒度應(yīng)小于80目。 處方前研究 文獻(xiàn)檢索：1.有關(guān)藥典：BP、USP均有（光盤）,中國(guó)藥典（書）。 2.Physican’s Desk Reference(PDR)：藥理、臨床研究、用法用量、不良反應(yīng)等（光盤）。 3.Martindale（光盤） 4.Merck Index（書） 5.Florey（抗生素類，暫無(wú)） 6.Vidal（暫無(wú)） 7.Patent evaluation（可瀏覽各國(guó)專利局網(wǎng)站） 處方組成 o 共溶劑（助溶劑）： 1．甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、 N,N－二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200～600、二甲基 異山梨醇、羥丙甲基纖維素、甘油、丙二醇、乙醇、Transcutol（Diethyl glycol monoethyl ether） 2．其中常用的有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基異山梨醇、甘油和丙二 醇。 3．常用量：5％～25％ 4．實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)溶解度篩選時(shí)：25％，10％，5％，1％。 o 表面活性劑： 1．有低HLB值的表活劑是親脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活劑是親水性的， 在水中的溶解度大。 HLB：1～3 消泡劑 HLB：3～6 W/O型乳化劑 HLB：7～9 潤(rùn)濕劑 HLB：8～18 O/W乳化劑 HLB：15～18 增溶劑 2．親水性表活劑（用量0～25％）：HLB值大于10 大多數(shù)的親水性表活劑在胃腸道內(nèi)能有效抑制油類的脂解，但也有些親水性表活劑 在胃腸道內(nèi)不能抑制油類的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒過(guò)粗過(guò)大而 不易被胃腸道吸收。親水性表活劑一般用量在1～5％。但增溶用的 表活劑則不受此局限。使用量取決于藥物達(dá)到預(yù)想的溶解度和配方穩(wěn)定。當(dāng)藥物溶液與 胃腸道中的消化液接觸時(shí)，所生成微乳顆粒直徑應(yīng)約為5～50毫微米。 常用的親水性表活劑有：吐溫20、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油 。 3．親油性表活劑（用量5～30％）：HLB值小于10 親油性表活劑能降低親水性表活劑對(duì)油類脂解的抑制作用，因此使藥物的生物利用 度提高。 親油性表活劑在胃腸液中能產(chǎn)生細(xì)膩和均一的水包油的乳劑，而促進(jìn)藥物快速和完 全的吸收，親油性表活劑本身很難與藥物的油溶液相混溶。 常用的親油性表活劑有：司盤20、司盤60、司盤80、Crodet04（聚氧乙烯月桂酸）、C ithrol 2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。 4．對(duì)于混合表活劑來(lái)說(shuō)，其HLB值可由各組成表活劑的HLB值相加得出，即HLB值具有加 合性。 例如：A和B兩種表活劑混合之后的HLB值可按下式計(jì)算： HLB=(Wa×HLB+Wb×HLB)/(Wa+Wb) o 生物利用度增加劑： 1. Labrafil M 1944 CS（Oleoyl Macrogol－6 glycerides） 2. Labrafil M 2125 CS(Linoleoyl macrogol－6 glycerides) 3. Labrasol （Cprylocaproyl macrogol－8 glycerides） 4. Lauroglycol 90 （Propylene glycol monolaurate） 5. Plurol oleique CC 497 （Plyflyceryl－6 dioleate） 以上產(chǎn)品由Gattefosse提供。 o 抗氧化劑： 1．長(zhǎng)鏈的不飽和脂肪酸極易氧化，同時(shí)與其相容的藥物也容易被氧化，因此，在油類混 合液中，應(yīng)添加油溶性的抗氧化劑?？寡趸瘎┑某Ｓ昧繛?.01～0.15％。 a) Butylated hydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02％ b) 維生素E 用量：0.001～0.05％ c) Butylated hydroxytolune（BHT）最大用量：0.02％ d) 培酸丙酯（Propyl gallate）用量：0.01～0.1％ 2．配方中抗氧化劑用量的優(yōu)化： 如果藥液的基質(zhì)為油脂，油脂易于酸敗，因此在這類藥液中常加入抗氧化劑以防止油 脂的酸敗。但高純化的油，如高純度花生油和分餾可可油則需少量的抗氧化劑。 將抗氧化劑單獨(dú)或混合一起用于配方中，從低到高濃度配成不同的配方溶液，然后將藥 液裝進(jìn)軟膠囊中。將軟膠囊包裝在HDPE的瓶中，置于40℃和75％RH的恒溫恒濕箱中3個(gè)月 ，然后于1月、2月、3月取樣，用HPLC和TLC的方法測(cè)定含量和降解產(chǎn)物的變化，同時(shí)測(cè) 定其物理變化。 ◆◆◆舉例： 藥 物：骨化三醇（Calcitriol）－250mg/粒 油 脂：可可油或高純度花生油 抗 氧 化 劑：BHA和BHT 配 方：四個(gè)配方含有不同濃度的抗氧化劑，配方5為對(duì)照（無(wú)抗氧化劑） 檢 查：物理和化學(xué)檢查結(jié)果符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：40℃和75％RH 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 對(duì)照品一個(gè)月后降解產(chǎn)物顯著增加。 含0.01％和0.03％抗氧化劑的配方，含量和降解產(chǎn)物無(wú)變化。 在BHA+BHT的濃度為0.02％時(shí)，藥物和油脂的降解受到抑制。 結(jié)論： 根據(jù)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，配方中含可可油和0.02％（BHA+BHT）抗氧化劑為最佳配方， 并用于產(chǎn)品的中試和生物等效性的研究。 o 防腐劑： 在配方中除加抗氧化劑外，還應(yīng)加入防腐劑，以抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。 常用防腐劑：1.羥苯甲酸甲酯 常用量：0.015～0.2％ 2.羥基苯甲酸丙酯 常用量：0.01～0.02％ 3.苯甲酸鈉 常用量：0.02～0.5％ 油溶液（用量30～70％）的選擇 1. 長(zhǎng)鏈脂肪酸（C16~C18）及其甘油酯在腸道淋巴管吸收。除脂溶性很高的藥物（logP> 5）外,大多數(shù)中等脂溶性藥物(logPC4>C0. 4. 將長(zhǎng)鏈脂肪酸油和中鏈脂肪酸油混合使用有時(shí)會(huì)對(duì)藥物溶解度和生物利用度產(chǎn)生明顯的 增加效果. 5. 酯類在胃腸道脂解太快有時(shí)會(huì)引起藥物的沉淀,這是因?yàn)樵谒幬锶芙馇爸獾漠a(chǎn)物已被 吸收.因此在配方中應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)谋砘顒┖陀椭瑏?lái)控制脂解的速率.例如:中鏈脂肪酸甘 油三酯本身以及混合少量的長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油三酯將會(huì)加速脂解.當(dāng)混合中長(zhǎng)鏈脂肪酸甘 油酯的濃度增加時(shí),脂解速率下降,可見(jiàn)長(zhǎng)鏈脂肪酸三甘油酯具有降低酯水解的性質(zhì). 6. 濁度點(diǎn)應(yīng)小于0度,無(wú)色無(wú)味,對(duì)氧化高度穩(wěn)定. 植物油中所含脂肪酸百分比的比較 |油類 |C12.0 |C14.0 |C16.0 |C18.0 |C18.1 |C18.2 |C18.3 |C20.0 | |豆油 |0.1 |0.2 |10 |4 |25.0 |52.0 |7.4 |0.3 | |玉米油|0 |0.6 |14 |2.3 |30.0 |50.0 |1.6 |0.3 | |橄欖油|0 |0 |12 |2.3 |72.0 |11.0 |0.7 |0.4 | |棉籽油|0.4 |0.8 |23 |2.4 |21.0 |49.0 |1.4 |0.2 | |花生油|0.1 |0.5 |10.7 |2.7 |49.0 |29.0 |0.8 |1.2 | |葵花油|0 |0.1 |5.8 |6.3 |33.0 |52.0 |0.3 |0.6 | |可可油|47.0 |15.8 |90 |2.4 |6.6 |1.8 |0 |1.0 | |棕櫚油|0.2 |1.1 |41.5 |4.3 |43.3 |8.4 |0.3 |0.3 | |菜籽油|0 |0 |4.5 |1.2 |54.0 |23.0 |10.0 |0.8 | o 配方中的其他溶劑 為了使藥物分散均勻,通常在油類基質(zhì)配方中加入一個(gè)親水性溶劑,從而使藥物在胃腸 液中均勻分散和防止油相和水相的分離。一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。使用量為 配方的5％～15％。很少使用乙醇，因?yàn)樵谲浤z囊干燥時(shí)，乙醇極易從藥液擴(kuò)散到明膠殼 上，然后揮發(fā)。 PH穩(wěn)定劑： 包括檸檬酸，酒石酸，富馬酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，賴氨酸和磷酸氫鉀。輔料選 擇的標(biāo)準(zhǔn)： 1. 安全適用于人用 2. 盡量選用藥典輔料 3. 每批之間質(zhì)量要恒定 4. 嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)檢查 5. 嚴(yán)格控制雜質(zhì) 6. 易于生產(chǎn)，易于放大 7. 與明膠有相容性 溶解度試驗(yàn) o 常規(guī)法 將過(guò)量的藥物粉末加到含有250毫升溶液的500毫升的燒瓶中，于37℃下連續(xù)攪拌或振 搖，每隔一定時(shí)間吸取2毫升溶液，過(guò)濾后必要時(shí)要適當(dāng)稀釋，然后進(jìn)行含量測(cè)定。水溶 液用紫外法，而油或有機(jī)溶劑則用HPLC。 o 簡(jiǎn)化常規(guī)法 將過(guò)量藥物粉末加到含有5毫升油或混合液的試管中，于室溫下連續(xù)振搖24～48小時(shí) ，然后離心，并將上清液過(guò)濾進(jìn)行含量測(cè)定。水溶液用紫外法，而油或有機(jī)溶劑則用HP LC。 o 加速法 將過(guò)量藥物粉末加到含有10毫升溶液的容器中，緩慢加熱容器，直到藥物全部或大部 分溶解時(shí)，停止加熱。并使溶液緩慢降溫，待液體降到所需的溫度時(shí)，小心吸取上清液 過(guò)濾后必要時(shí)適當(dāng)稀釋，然后進(jìn)行含量測(cè)定。水溶液用紫外法，而油溶液或有機(jī)溶劑則 使用HPLC。 預(yù)測(cè)藥物在混合溶液中的溶解度 在處方設(shè)計(jì)時(shí)，如果藥物溶解度很小，達(dá)不到處方要求，往往要在溶液中加入共溶劑 。對(duì)于含有體積百分比為f的共溶劑體系： logCs＝flogCc＋（1－f）logCw＝f[log（Cc/Cw）]＋logCw Cs=藥物在混合溶液中的溶解度 F＝共溶劑的容量百分比 Cc＝藥物在共溶劑中的溶解度 Cw＝藥物在水中的溶解度 根據(jù)藥物的溶解度，由該方程可以得到一系列理論配比處方，這就加快了處方的篩選 進(jìn)程，但理論處方還要由實(shí)驗(yàn)來(lái)證明。 如果共溶劑含量很高或藥物的P值較小時(shí)，以上方程的計(jì)算結(jié)果有較大偏差，因此還 可利用文獻(xiàn)中的P值來(lái)預(yù)測(cè)藥物在混合液中的溶解度： logCs＝logCw＋f（0.89logP＋0.03） 配方中溶劑和助溶劑配比的優(yōu)化 若溶劑體系中含有兩個(gè)以上的溶劑，則用下式： 經(jīng)驗(yàn)公式：logCs＝logCw＋Σ{fn*[log（Ccn/Cw）/100]} Cs＝藥物的預(yù)想劑量（mg/ml） Cw＝藥物在水中的溶解度 F＝不同共溶劑在配方中的百分比 N＝共溶劑的數(shù)目 Cc＝藥物在共溶劑中的溶解度 舉例略 軟膠囊配方設(shè)計(jì)時(shí)的關(guān)鍵參數(shù) 1. 最大載藥量 2. 藥液的分散性 3. 藥液中的油脂的性質(zhì)和用量 4. 表活劑的性質(zhì) 5. 藥物的釋放速率 分析方法的建立 o UV 只適用于藥物的水溶液和溶出速率的測(cè)定。 o HPLC 觀察藥物在水中，弱酸、弱堿、緩沖液、乙醇、甲醇、乙腈、異丙醇、氯仿及其它 有機(jī)溶媒中的溶解度，并以此作為藥物提取溶媒和配制流動(dòng)相的依據(jù)。 口服藥物劑型設(shè)計(jì) 1. 藥物和輔料的理化性質(zhì) 2. 藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué) 3. 生產(chǎn)的可能性 4. 價(jià)格的可接受性 5. 易于注冊(cè) o 藥物的物理特性 1. 藥物的溶解度 ★ 在植物油中的溶解度 ★ 在礦物油中的溶解度 ★ 在中鏈甘油三酯中的溶解度 ★ 在聚乙二醇（PEG400~600）中的溶解度 ★ 在非甘油三酯的有機(jī)溶媒中的溶解度 ★ 在0.1N HCl（pH1～2）和緩沖液（pH4.5，5.5，6.5和7.5）中的溶解度 ★ 在助溶劑中的溶解度 測(cè)定藥物溶解度的溫度： ★ 4℃――所得到的飽和濃度是藥物物理穩(wěn)定性的依據(jù) ★ 37℃――所得到的數(shù)據(jù)是藥物在體內(nèi)溶解吸收的依據(jù) ★ 室溫（20～25℃）――分析測(cè)定的依據(jù) 2. 藥物的多晶型 3. 粒度分布 4. 疏松密度和壓緊密度 5. 熔點(diǎn) 6. 晶型 7. 分配系數(shù) 8. 解離常數(shù)（pKa） 9. 潮解性 10．揮發(fā)性 o 化學(xué)特性 1. 藥物的鑒別 ★ 紅外 ★ 紫外 ★ TLC ★ 熱分析（DSC） ★ 折光系數(shù) 2. 含量測(cè)定（UV和HPLC） 3. 異構(gòu)體測(cè)定 4. 雜質(zhì)分析 o 破壞性試驗(yàn)（固態(tài)和液態(tài)） 1. 溫度 2. 酸（鹽酸） 3. 堿（氫氧化鈉） 4. 光（UV） 5. 濕度 6. 氧（H2O2） 油質(zhì)藥液 o 軟膠囊油質(zhì)藥液的成分組成： 脂溶性藥物、油類（植物油或脂肪酸）、助溶劑、表面活性劑、防腐劑。 o 油質(zhì)填充藥液的物理性質(zhì) 1. 粘度不能太高，要保證藥液在35℃時(shí)易于流動(dòng)（生產(chǎn)時(shí)易泵出） 2. 含水量不能過(guò)高（最佳為3～4％） 3. 密度（用于脫氣控制的指標(biāo)） 4. PH（范圍在3.0～7.5） 5. 藥物的均勻性 o 軟膠囊中藥物溶媒的選擇 1. 常用與水不溶性的油類 ★精練的植物油：包括分餾的可可油（Migylol812和813）和純化的花生油 常用的植物油如下： a) 分餾的可可油（Migylol812和813） b) 純化的花生油 花生油在10℃左右呈現(xiàn)絮狀，然后凝固成膏狀。因此在選擇花生油作為溶劑時(shí)， 應(yīng)考慮這一因素。 c) 大豆油 大豆油是常選用的長(zhǎng)鏈脂肪酸三甘油酯的油，而常用的Migylol 812則是中鏈脂肪酸三甘油酯的油。若將長(zhǎng)鏈和中...
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