化學藥品臨床試驗資料綜述撰寫格式與內(nèi)容
化學藥品申報資料撰寫格式與內(nèi)容 技術指導原則 ——臨床試驗資料綜述撰寫格式和內(nèi)容 （第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目錄 一、概述......................................................... 3 二、臨床試驗資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容............................. 4 （一）臨床文獻與試驗總結......................................... 4 1、臨床文獻總結.............................................. 4 2、臨床試驗總結.............................................. 5 2.1 生物藥劑學研究總結........................................ 5 2.2 臨床藥理學研究總結........................................ 5 2.3 臨床有效性總結............................................ 6 2.3.1 受試人群................................................ 7 2.3.2 有效性研究結果及比較.................................... 7 2.3.3 不同受試人群間結果比較.................................. 7 2.3.4 與推薦劑量相關的臨床信息................................ 8 2.3.5 長期療效與耐受性問題.................................... 8 2.4 臨床安全性總結............................................ 8 2.4.1 用藥/暴露情況........................................... 8 2.4.2 不良事件................................................ 9 2.4.3 實驗室檢查指標評價..................................... 11 2 2.4.4 與安全性相關的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn)....................... 11 2.4.5 特殊人群的安全性....................................... 12 2.4.6 上市后數(shù)據(jù)............................................. 12 2.5 生物等效性研究總結....................................... 13 (二)臨床試驗總體評價............................................ 13 1、立題分析................................................. 13 2、生物藥劑學總體評價....................................... 14 3、臨床藥理學總體評價....................................... 14 4、有效性總體評價........................................... 14 5、安全性總體評價........................................... 15 6、獲益與風險評估........................................... 16 三、名詞解釋.................................................... 17 四、參考文獻.................................................... 18 五、起草說明.................................................... 19 六、著者........................................................ 21 3 一、概述 按照《藥品注冊管理辦法》（試行）附件二的要求，化學藥品申報注冊時 應提供的第28 項申報資料為“國內(nèi)外相關的臨床試驗資料綜述”。該綜述由注 冊申請人撰寫。 為指導和規(guī)范注冊申請人撰寫該綜述，現(xiàn)參考國際協(xié)調(diào)會議（ICH）申報 資料中通用技術文件（CTD）臨床部分的相關技術要求，在充分考慮國內(nèi)藥品 注冊現(xiàn)狀的基礎上，制定“臨床試驗資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容”指導原則（以 下簡稱本指導原則），其內(nèi)容和形式與“化學藥品申報資料的撰寫格式和要求” 系列指導原則中“對主要研究結果的總結及評價撰寫格式和要求”指導原則和 “臨床試驗報告的撰寫的格式與內(nèi)容”指導原則相銜接。 臨床試驗資料綜述，是藥品注冊所必需的臨床信息總結與評價，包括臨床 試驗與文獻總結和臨床試驗總體評價兩部分。 臨床試驗與文獻總結，是指與研究藥物有關的臨床試驗與文獻信息的詳盡 的事實性總結。根據(jù)國內(nèi)注冊實際，將臨床試驗與文獻總結分為兩部分：（1） 研究藥物的臨床文獻總結；（2）臨床試驗總結。 不同注冊分類藥物，其臨床試驗文獻總結的內(nèi)容可有所不同：（1）國內(nèi) 外均未上市的藥物，如果有相關的臨床文獻資料，應提供完善的臨床試驗文獻 總結；如果確系沒有相關的臨床試驗文獻資料，應進行說明，但應提供與臨床 試驗密切相關的生物藥劑學研究或文獻總結。（2）國外上市、國內(nèi)尚未上市 藥物，應提供盡可能詳細的國內(nèi)外臨床試驗文獻總結，同時該總結應盡可能包 括上市后臨床應用信息。（3）已有國家藥品標準的品種，應提供臨床試驗文 獻總結，同時，該總結應盡可能包括上市后臨床應用信息。 4 臨床試驗總體評價，系根據(jù)臨床試驗總結、臨床試驗文獻總結、臨床試驗 報告的信息，結合非臨床試驗的相關信息進行綜合評價，在分析與評價的基礎 上權衡利弊，得出相應結論。 在不同注冊階段，所提供的臨床試驗資料綜述的內(nèi)容有所不同： 申報臨床時，應提供臨床試驗文獻總結和臨床試驗總體評價； 申報生產(chǎn)時，除提供臨床試驗文獻總結和臨床試驗總體評價外，還應提供 研究藥物的臨床試驗總結。 注冊申請人應以科學、嚴謹、求是的精神撰寫該綜述，提供完善的臨床信 息總結和評價，充分體現(xiàn)出藥物研發(fā)的系統(tǒng)性特征，內(nèi)容銜接應有邏輯性，思 路應清晰，文字應簡潔。 二、臨床試驗資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容 （一）臨床文獻與試驗總結 臨床文獻總結和臨床試驗總結，均采用下述框架和邏輯順序撰寫： 生物藥劑學研究總結 臨床藥理學研究總結 臨床有效性總結 臨床安全性總結 研究報告列表與文獻 另外，本資料的撰寫應為臨床試驗方案及說明書內(nèi)容提供相應的依據(jù)。 1、臨床文獻總結 本部分為依據(jù)文獻資料（國外、國內(nèi)）撰寫，其格式與內(nèi)容要求同“臨床 試驗總結”部分。 5 2、臨床試驗總結 本部分系注冊申請人所研究藥物的臨床試驗及部分相關研究的總結。 2.1 生物藥劑學研究總結 目的是為劑型設計提供依據(jù)。 首先列出試驗結果，包括：（1）體外溶出度研究；（2）生物利用度（BA） 或生物等效性（BE）研究。 然后依據(jù)上述試驗進行總結，重點為： 處方和工藝改變對體外溶出度、BA 和BE 影響的證據(jù)； 食物對BA 與BE 影響的證據(jù)； 體外溶出與BA 相關的證據(jù)； 不同劑型BA、BE 比較。 最后，根據(jù)對藥物體外溶出度研究、BA 或BE 研究結果的分析，提供劑 型確定的思路和依據(jù)。 2.2 臨床藥理學研究總結 臨床藥理學研究的目的是為臨床試驗提供指導。 首先列出試驗結果，然后通過對人體生物材料研究、人體藥代動力學研究、 藥效學研究的總結與分析，提供對臨床試驗的指導性建議結論。 撰寫內(nèi)容包括： （1）人體生物材料研究，重點為通透性研究（如腸道吸收、血腦屏障通 過情況）、蛋白結合情況、肝臟代謝情況、與代謝有關的藥物相互作用情況等。 （2）人體藥代動力學（PK）研究、藥效學（PD ）研究。總結不同受試 人群、內(nèi)在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）對PK和PD 6 的影響，為不同目標適應癥人群（如兒童、老年患者、肝腎功能不全患者）用 藥劑量、劑量調(diào)整和用藥間隔的確定提供依據(jù)。 （3）橋接研究：總結和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供橋接國外的 證據(jù)。 2.3 臨床有效性總結 分別敘述研究藥物對每個適應癥的有效性。列出與有效性評價有關的臨床 試驗（包括：量效關系研究、有效性比較研究、遠期有效性研究、不同人群的 有效性研究）的結果。 對試驗設計的重點與特殊點進行分析，如隨機化、雙盲、對照藥選擇及理 由、受試者選擇、試驗設計的特殊點、研究終點（主要及次要）、研究時限以 及既定研究結果的分析方法等。 必要時可引用非臨床試驗數(shù)據(jù)和臨床藥理學數(shù)據(jù)，如支持用法用量的依據(jù) 等。 具體撰寫過程中，宜采用適宜的方式（文字、圖、表）。對于有多個臨床 試驗的藥物，應總結所有有效性的數(shù)據(jù)，包括支持結論和不支持結論的數(shù)據(jù)。 通常采用兩種分析方法：一為臨床試驗結果匯總分析，一為臨床試驗結果間的 比較。對于只有單個臨床試驗的藥物，僅就單個臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)進行總 結。 總結的具體內(nèi)容包括： 7 2.3.1 受試人群 簡要描述基線水平人口學和其他特征，包括疾病特征（嚴重程度、持續(xù)時 間）、治療情況、入選與排除標準；不同受試人群基線水平的差異；受試人群 與上市后擬用人群的不同；對脫落病人數(shù)、時間、原因進行評估。 2.3.2 有效性研究結果及比較 撰寫重點如下： （1）對所有的用于有效性評價的臨床試驗結果（包括不支持該研究結論 的結果和陰性結果）進行分析和比較。分析的重點為：研究終點、對照組、研 究時限、統(tǒng)計方法、受試人群、劑量等。 （2）臨床試驗之間比較的重點為主要研究終點。如研究終點涉及不同的 變量或時間點時，應對從所有臨床試驗中獲取的重要信息進行綜合比較。 （3）提供療效的置信區(qū)間。 （4）設計相同的臨床試驗結果間有重要的不同時，應該描述和討論。 （5）如果進行臨床試驗薈萃分析，應該注明這種分析是按既定分析方案 進行，或事后擬定方案進行。重點描述試驗間的試驗設計、受試人群、有效性 測定的區(qū)別，以便評價臨床試驗結果與結論間的關聯(lián)性。 （6）橋接研究：總結和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供橋接的證據(jù)。 2.3.3 不同受試人群間結果比較 目的是了解不同亞組間治療結果是否一致。 進行多個臨床試驗間的橫向比較分析，評價人口學因素（年齡、性別和種 族）和其他既定的或相關的內(nèi)在因素或外在因素對療效的影響。 8 2.3.4 與推薦劑量相關的臨床信息 參考非臨床試驗結果，總結藥代動力學、藥理毒理學研究、對照臨床試驗 與非對照臨床試驗數(shù)據(jù)，提供支持推薦劑量（首劑劑量、最大劑量、個體化用 藥指導）的依據(jù)。 2.3.5 長期療效與耐受性問題 目的是為了解研究藥物長期療效情況，是否存在耐受性問題。 提供有長期療效數(shù)據(jù)的病人數(shù)量以及藥物暴露時間的臨床資料，分析隨著 用藥時間的延長其療效持續(xù)或減弱的數(shù)據(jù)。此類分析應主要針對有對照的臨床 試驗，尤其是那些收集長期療效的數(shù)據(jù)的研究。在長期療效觀察的臨床試驗中， 應考慮早期治療中斷或改用其他治療方法對有效性結果的影響。 2.4 臨床安全性總結 總結所有與安全性相關的臨床試驗數(shù)據(jù)與文獻數(shù)據(jù)。只要使用過至少一次 受試藥物的受試者均應列入安全性分析。 從以下三個方面，整理與安全性有關的數(shù)據(jù)： 用藥/暴露情況（用藥劑量、用藥時間、用藥病例數(shù)）。 常見不良事件和實驗室檢查異常。 嚴重不良事件和重要不良事件。 2.4.1 用藥/暴露情況 列出用于安全性評價的數(shù)據(jù)，包括：（1）非臨床試驗與文獻；（2）與臨 床安全性相關的臨床結果；（3）特殊安全性問題。 2.4.1.1用藥/暴露程度 對各期臨床試驗中的藥物暴露程度進行總結。在撰寫過程中應對下述幾點 9 進行考慮： （1）如果存在多種用藥劑量或用藥時限，應按特定的劑量和時限段對受 試者數(shù)量進行歸納。 （2）列出所有受試者中最大用藥劑量、用藥時間最長的劑量。必要時列 出受試者平均每日用藥量。 （3）不良事件與藥物累計劑量相關時，應提供藥物的累計情況。 （4）劑量按公斤體重或體表面積計算時，更能提示藥物與不良事件和實 驗室異常的相關性。 2.4.1.2 受試人群的特征 簡單描述受試人群的有關特征，包括疾病的嚴重程度，是否住院治療，是 否有肝、腎功能損害，是否有合并癥，合并用藥情況，受試者所在地區(qū)。受試 者出現(xiàn)合并癥、病情加重或違背治療方案合用其他藥物時，如果該部分病例從 安全性分析中剔除，應特別說明。 2.4.2 不良事件 總結與比較試驗藥與對照藥不良事件情況：（1）不良事件種類；（2）嚴 重程度；（3）持續(xù)的時間；（4）處理情況；（5）轉歸。不良事件應包括與 治療相關和不相關者。 2.4.2.1 常見不良事件 常見的與用藥相關的不良事件相關因素包括劑量，按公斤體重或體表面積 劑量，用藥方法，治療時限，總劑量，年齡、性別、種族等人口學特征，合并 用藥，其他如肝、腎功能等基線特征，有效性結果，藥物濃度。 10 分析不良事件與上述因素的關系。 2.4.2.2 死亡 所有死亡病例均應列表，包括治療結束后短期內(nèi)死亡病例，或之后發(fā)生的 與臨床試驗可能相關的死亡。根據(jù)各個臨床試驗和匯總臨床試驗中的死亡率情 況，對死亡病例應該逐個審查和分析，考慮總體死亡率和特殊原因致死情況， 分析死亡與用藥相關的不良事件相關因素的關系。 2.4.2.3 嚴重不良事件 分析嚴重不良事件發(fā)生率與治療時限的關系，尤其是長期用藥情況。分析 嚴重不良事件與用藥相關的不良事件相關因素的關系。 2.4.2.4 重要不良事件 首先假定導致停藥的重要不良事件與藥物治療有關，然后對停藥原因進行 分析，應該進行研究間停藥率的比較（治療藥物與安慰劑或陽性對照藥）。分 析重要不良事件與用藥相關的不良事件相關因素的關系。 2.4.2.5 不良事件分析按器官系統(tǒng)分類 按器官系統(tǒng)總結和分析不良事件便...
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